Проходит два года. Студент колледжа Питер Паркер (Тоби Магуайр) продолжает скрывать от родных, друзей и любимой девушки Мэри Джей (Кирстен Данст), что именно он превращается в Человека-паука и защищает родной город от зла. Но сохранять хлипкий баланс двойной жизни становится все сложнее. И однажды, в надежде обрести душевный покой, Питер решает бросить все и стать обычным парнем. Именно в этот момент у него появляется новый, опасный враг: блестящий ученый доктор Отто Октавиус (Альфред Молина) в результате неудавшегося эксперимента превращается в получеловека-полуосьминога Доктора Ок. Питер должен использовать все свои силы и возможности, чтобы остановить это дьявольское создание...